《自然》撰文探究微生物群落研究未來(lái)走勢(shì)

科學(xué)史上不乏令人興奮的重大發(fā)現(xiàn)，但是在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域之前，必須經(jīng)過(guò)數(shù)年的謹(jǐn)慎觀(guān)察。

在電子顯微鏡下顯示的人體排泄物細(xì)菌。
圖片來(lái)源：SPL

科學(xué)家一直在探究人體內(nèi)的微生物群落對(duì)健康和疾病的影響，現(xiàn)在該領(lǐng)域的研究正在從一知半解向全面、普適化方向發(fā)展。過(guò)去5年來(lái)，研究者的主攻方向是寄居在人體中的微生物對(duì)多種疾病的影響，例如糖尿病、癌癥及自閉癥。

隨著研究的推進(jìn)，公眾對(duì)微生物菌落的熱情也在升溫，《紐約時(shí)報(bào)》就曾以“我們是細(xì)菌”為標(biāo)題予以宣傳。一些科學(xué)家斷定：抗生素會(huì)使得寄居在人體中的微生物大量死亡，進(jìn)而可能導(dǎo)致人類(lèi)死亡。科研公司針對(duì)排泄物樣本進(jìn)行分析，鑒別其中的微生物物種，為客戶(hù)提供具有啟發(fā)性的信息。不過(guò)，不同科研公司針對(duì)同一份樣本的分析結(jié)果卻大相徑庭。研究者提出，關(guān)注度更高的糞便移植療法可以治療糖尿病和老年癡呆癥等疾病。網(wǎng)絡(luò)上的討論也愈演愈烈，但是研究者必須告誡患者不要擅自嘗試這些尚處于試驗(yàn)階段的治療方法。

微生物菌落研究本身的風(fēng)險(xiǎn)在其優(yōu)勢(shì)面前不值一提。美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校微生物學(xué)家Jonathan Eisen因推動(dòng)微生物菌落研究而獲獎(jiǎng)，他認(rèn)為值得研究的微生物物種數(shù)不勝數(shù)。

之前的研究一直蹣跚前進(jìn)，直到科技的發(fā)展使得研究者能夠探究蛋白質(zhì)、代謝物、基因變異以及一些特殊的基因活動(dòng)，這些基因活動(dòng)能夠在分子狀態(tài)和人體健康狀況之間建立一座橋梁。但研究者艱辛的科研努力在早期階段受到了打擊，大多數(shù)研究者推斷的聯(lián)系要么是不存在的，要么就是比想象中復(fù)雜得多。

科學(xué)史上不乏令人興奮的重大發(fā)現(xiàn)，但是在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域之前，必須經(jīng)過(guò)數(shù)年的謹(jǐn)慎觀(guān)察。此外，對(duì)微生物菌落的熱忱已經(jīng)不再局限在科研領(lǐng)域，媒體、科研資助機(jī)構(gòu)和公眾都對(duì)此事十分關(guān)心。正因?yàn)榇耍畈l(fā)展的微生物菌落研究需要設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)研究者給予指導(dǎo)。

關(guān)鍵問(wèn)題

《自然》雜志日前撰文，探討了所有開(kāi)展或評(píng)估微生物菌落項(xiàng)目的研究者應(yīng)當(dāng)仔細(xì)思考的5個(gè)問(wèn)題。

1.實(shí)驗(yàn)?zāi)芊耔b定微生物菌落之間的區(qū)別？

研究者能夠通過(guò)分類(lèi)的方法描述不同的微生物菌落，例如品種和基因。但是，絕大多數(shù)的分類(lèi)工作都是分析微生物的16SrRNA（RNA的一個(gè)亞基），這種RNA是一種古老的基因，可變化性極低，因此具有很高的辨識(shí)性。但基于這種基因的分析只能給研究者一個(gè)大概的范圍，例如與肥胖有關(guān)的微生物菌落被分為不同的類(lèi)別，其中含有多種微生物種類(lèi)。如果將同樣的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用到動(dòng)物界，那么一個(gè)裝有100只鳥(niǎo)和25只蝸牛的籠子與一個(gè)裝有8條魚(yú)和2只烏賊的魚(yú)缸是一回事，因?yàn)榛\子和魚(yú)缸中脊椎動(dòng)物和軟體動(dòng)物的比例都是4：1。然而即便是同一個(gè)微生物物種，種群之間的基因區(qū)別也很大。

現(xiàn)代科技使得研究者能夠更好地區(qū)分不同的微生物物種，人們可以在一份樣本中同時(shí)研究多種基因，這使得繪制描述生物化學(xué)反應(yīng)的“代謝網(wǎng)絡(luò)圖”成為可能。通過(guò)此類(lèi)分析，研究者能夠鑒定基因的組成以及這些基因組合在一起對(duì)人體健康狀況的影響。但是，想要弄清個(gè)別基因?qū)θ梭w健康狀況的影響是一件很困難的事，除非研究者能夠弄清微生物菌落中每一個(gè)物種的特征。

以單獨(dú)的細(xì)菌種類(lèi)為例，研究者已經(jīng)證明：通過(guò)接種疫苗，30%已知的肺炎球菌已經(jīng)被徹底消滅。但這有一個(gè)前提條件，即研究者很清楚要對(duì)付的是哪種基因，并通過(guò)疫苗實(shí)現(xiàn)目的。而如果研究者不知道要針對(duì)哪種微生物，那么他們就很難將相互聯(lián)系密切且共同發(fā)揮作用的不同微生物區(qū)別開(kāi)，也不能從中提取出重要的微生物物種。此外，基因組既含有對(duì)研究有用的線(xiàn)索也含有可能誤導(dǎo)研究的信息，例如“假設(shè)蛋白質(zhì)”以及那些研究者目前無(wú)法理解的基因，不過(guò)他們卻可以利用這些信息分別不同代謝網(wǎng)絡(luò)的功能。

人們需要從多種共同作用的基因中找到單獨(dú)測(cè)序的方法。研究者必須牢記一點(diǎn)：表面上看極為相似的東西實(shí)際上可能具備完全不同的作用機(jī)理。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示的是一種因果聯(lián)系還是一種相關(guān)性？

當(dāng)特定的微生物菌落被證明與某種疾病有關(guān)時(shí)，另一個(gè)問(wèn)題就會(huì)浮現(xiàn)：這種聯(lián)系是因果聯(lián)系還是相關(guān)性。有時(shí)，一種被認(rèn)為與特定疾病有關(guān)的細(xì)菌實(shí)際上只是“局外人”。

一篇于2012年發(fā)表的論文將生活在敬老院的老人體內(nèi)的微生物菌落與社區(qū)老人體內(nèi)的微生物菌落相對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩者的構(gòu)成極為不同，而且與身體虛弱關(guān)聯(lián)很大。研究者在考慮了諸多有關(guān)因素之后提出，微生物菌落與老人虛弱無(wú)力之間存在因果聯(lián)系，即飲食結(jié)構(gòu)會(huì)改變體內(nèi)的微生物菌落構(gòu)成，進(jìn)而對(duì)身體健康造成影響。這種解釋雖然與數(shù)據(jù)相吻合，但卻無(wú)法反過(guò)來(lái)推測(cè)：身體健康狀況的改變能否對(duì)體內(nèi)微生物菌落的構(gòu)成造成影響，研究者沒(méi)有探究這一點(diǎn)。實(shí)際上，身體虛弱的人的免疫系統(tǒng)可能較弱，且消化能力可能也存在問(wèn)題，這些因素能改變微生物菌落的構(gòu)成，這篇論文的問(wèn)題很具有代表性。

3.微生物菌落的作用機(jī)理是什么？

科學(xué)家都明白一個(gè)道理，相關(guān)性不代表一種因果關(guān)系，但如果兩樣事物是相互關(guān)聯(lián)的，那么至少具有一定的因果關(guān)系，只是不知道這種因果聯(lián)系的程度有多高。所以，研究者必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)將微生物菌落的作用機(jī)理梳理出來(lái)。

在過(guò)去3到4年里，微生物菌落研究已經(jīng)從之前的一口氣鑒別許多無(wú)法培育的微生物發(fā)展到了解特定微生物的特殊屬性。現(xiàn)在，研究者可以設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)精確確定某一微生物菌落內(nèi)各個(gè)部分的功能，例如可以通過(guò)打亂原有的微生物菌落，從中提取特定細(xì)菌，或通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)芯片模擬整個(gè)器官的運(yùn)動(dòng)和機(jī)理，從而精確研究特定微生物菌落的作用機(jī)理。如果研究者希望弄清微生物菌落是否能夠影響人體健康及其作用機(jī)理，簡(jiǎn)化研究方法是必不可少的。

4.實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果能否反映現(xiàn)實(shí)問(wèn)題？

即便微生物菌落在實(shí)驗(yàn)中獲得了一定進(jìn)展，但這并不意味著此類(lèi)科研結(jié)果就能夠適用到人類(lèi)身上。

許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了腸道菌群與肥胖的關(guān)系，一些研究證明腸道菌群與體重的增加存在相互聯(lián)系。為了確認(rèn)這種聯(lián)系屬于因果聯(lián)系還是相關(guān)性，研究從人類(lèi)雙胞胎身上（一胖一瘦）提取了腸道菌落樣本，并將這些樣本植入老鼠體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)：原先肥胖的老鼠在植入從瘦者身上提取的腸道菌落樣本之后，體重開(kāi)始下降，但前提條件是該老鼠的飲食中沒(méi)有高脂肪食物，而如果單單控制老鼠的飲食則沒(méi)有減肥效果。盡管對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明微生物菌落對(duì)人類(lèi)健康有重大影響，但實(shí)驗(yàn)也有弊端：在此次飲食實(shí)驗(yàn)中，微生物菌落必須與其他因素結(jié)合在一起才能發(fā)揮作用。

微生物菌落研究通常依賴(lài)于實(shí)驗(yàn)室條件下不攜帶任何細(xì)菌的老鼠，這些老鼠能夠讓研究者很好地研究特定細(xì)菌的作用。但它們卻不能反映老鼠在自然界的真實(shí)情況，而且由于身上不攜帶任何微生物菌落，這些老鼠的身體狀況通常很差。因此，在這種條件下得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能無(wú)法適用在攜帶大量微生物菌落的野生老鼠身上。此外，老鼠和人類(lèi)身上的微生物菌落存在差異，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不具有普適性。

5.結(jié)果有沒(méi)有其他的解釋?zhuān)?/strong>

雖然人們非常有理由相信，細(xì)菌對(duì)身體健康有舉足輕重的影響，但還有許多其他因素也對(duì)身體健康非常重要，例如早先實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明的飲食結(jié)構(gòu)。當(dāng)某一項(xiàng)研究將某種特定微生物菌落與一種疾病聯(lián)系在一起時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)反復(fù)思考和對(duì)比——還有沒(méi)有其他因素也與該疾病有關(guān)。

必須指出的是，對(duì)微生物菌落研究的熱枕有一定危險(xiǎn)性，因?yàn)閭€(gè)人可能在認(rèn)識(shí)不足的情況下作出錯(cuò)誤的決定，而科研單位也必須不斷開(kāi)發(fā)最新的實(shí)驗(yàn)手段驗(yàn)證假設(shè)的正確性，并對(duì)研究結(jié)果予以評(píng)估?？蒲匈Y助機(jī)構(gòu)必須首先確保不會(huì)受到大環(huán)境的影響，不帶感情因素地審查科學(xué)家提交的研究數(shù)據(jù)。媒體官員應(yīng)停止繼續(xù)夸大微生物菌落研究的成果，記者也應(yīng)當(dāng)具有判斷力，批判性地看待研究者的進(jìn)展?？茖W(xué)家必須頂住壓力，踏實(shí)研究，絕對(duì)不可過(guò)快地將微生物菌落實(shí)驗(yàn)結(jié)果投入醫(yī)藥領(lǐng)域。（段歆涔）